青蛙:毒镖还是银弹?

通过|2021年5月19日,

日本的科学家设计了一个有效的方法来创建骨干到一整套天然产品,从而解锁潜在的新药。
一只绿色和黑色的箭毒蛙。

图片来源:Pixabay上的D Mz

天然产物是出现在自然界中的化合物,经常为我们提供灵感或潜在药物的蓝图。经典的例子包括阿司匹林——它含有一种被称为水杨酸盐的化合物,这种化合物在柳树等植物中发现,并在数千年前首次被人类使用——和青霉素——最初在1928年从霉菌中分离出来。

这些化合物很难在实验室里合成。然而,日本的化学家已经发布了一种新的螺旋环化合物的合成路线,消除了它们用作潜在药物候选的障碍。

螺环化合物是由两个或多个分子环组成的化合物,由单个共用原子连接。它们可以是碳环(环中的所有原子是碳)或杂环(环中的一个或多个非碳原子)。

这些化合物在自然界中很常见,可以在海洋海绵、植物和毒蛙等生物中找到。螺旋骨架使化合物内在的三维,是一个有用的motif在药物发现。

组氨酸毒素(HTX)生物碱是从毒箭蛙中分离得到的一类螺旋环化合物。所有的生物碱都建立在一种被称为1-azaspiro[5.5]十一烷的螺旋环骨架上,这是其他生物碱的共同特征。骨架由两个六元环组成,其中一个包含一个氮原子。

HTX化合物是潜在的靶向药物。然而,到目前为止,所有的实验室合成都遵循多步骤的过程来生成骨架,使得整个合成过程冗长而低效。

研究人员现在已经开发出一种一步制骨架的方法。然后,他们用这种方法合成了两种HTX化合物,包括HTX- 283a,这是一种神经毒素,可以非竞争性地抑制尼古丁乙酰胆碱受体。

基于研究团队的方法,他们在先前在类似化合物上进行的成功反应。该方法使用线性原料和基于汞的催化剂(Hg(OTF)2),并通过一个五元环作为中间体。

遗憾的是,先前的试验和真正的反应没有产生任何所需的梭菌,而是产生两个线性副产物。球队得出结论,该基材中的电泳反应性降低抑制环化步骤。然后水污染物保湿化合物以产生副产物。

这些反应一直在使用体积庞大的Boc保护基团,以阻止反应在氮原子上发生。通过将其转化为较小的保护基团(甲氧羰基),反应受到的抑制较小,并成功生成了环状产物。

成功反应:简单的线性衬底(6)在单步,Hg(OTF)中环化2-催化反应和进一步的步骤产生最终的螺旋环产物。

接下来,研究人员致力于优化反应。他们通过改变其他侧基的大小,调整催化剂的负载,将溶剂改为乙腈,以及使用无水条件来提高产品的收率。

用一种稳健的方法在手中产生螺笼1-azaspiro [5.5]骨骨骨架在一步中,该团队完成了HTX化合物的合成。他们现在将使用这种方法来合成其他HTX类似物和天然产品,反应可能有助于研究人员在未来有效地制作新的药品。

参考文献:K. Matsumura等人,Hg(OTf)2-催化环异构化从线性底物中一步合成1-Azaspiro[5.5]十一烷骨架特征,化学 - 亚洲学期(2021年)。DOI:DOI.ORG/10.1002/ASIA.202100383