突破墙壁:疟疾寄生虫如何进入人脑

经过|5月18日,2021年

研究人员揭示疟疾如何渗透血脑屏障并有助于疾病严重程度。

血脑屏障球状体的3D Z投影。红点是p. falciparum感染的红细胞。

疟疾是一种威胁到千年的人类的疾病。最新的人世界疟疾报告2020年11月发表的临床案件和前一年发生了220万件临床病例和40万人死亡,其中大多数在WHO非洲地区发生的案件。虽然研究人员孜孜不倦地工作以提供疗法和开发疫苗以帮助治疗这种猖獗的疾病-这对孩子不成比例地影响了-了解触发疾病严重程度的潜在机制很重要。

疟疾是由叫做单细胞寄生虫引起的疟原虫,不同疟原虫能够感染人类的​​物种,各自引起不同形式的疾病。当感染导致身体主要器官中的并发症时,疟疾发生严重病例,通常与感染有关疟原虫疟原虫P. falciparum.),疟疾Tropica的致病剂。P. falciparum.具有复杂的生命周期,涉及通过昆虫宿主感染(女性按蚊蚊子)最终侵袭红细胞进行无性繁殖。这触发了大多数疾病症状,例如明显的疟疾患者经常经历过。

脑疟原虫,严重疟疾的一个表现,是在感染的红细胞阻碍脑血管内的血液循环。这导致大脑中的肿胀和炎症和对患者的严重后果。解入脑疟疾的确切起源和发展对于最大限度地减少疾病严重程度和最终挽救生命至关重要。

这是由教授Anja Jensen和Yvonne Adams来自哥本哈根大学的国际研究人员团队举行。在发表的一项研究中实验医学杂志, 他们破译脑疟疾的一个重要方面。也就是说,他们观察到这一点P. falciparum.由血脑屏障中的内皮细胞占据活性的红细胞-一种明确的紧密连接细胞结构,可保护大脑免受侵袭。有趣的是,寄生虫携带的红细胞不仅存在于内皮细胞内。

人红细胞高度专业化,通常对身体周围的氧气负责。大约120天后从血液循环中除去旧的红细胞,脾脏进行的重要任务,这不仅确保了适当的氧气供应,而且在疾病升高之前将消除作为感染细胞的助剂感染。

这是对疟疾寄生虫的有害过程,以及他们需要规避所有费用以确保其存活率。结果,寄生虫有助于在他们感染的红细胞表面上呈现自己的蛋白质。这种行动用于基本上欺骗身体及其军队的免疫细胞,将感染的细胞保存从脾脏从血液中移除。

其中一个寄生表面蛋白称为pfemp1(P. falciparum.红细胞膜蛋白1)和有趣的是,疟疾寄生虫能够产生不仅仅是一个版本,而是形成了不同版本的生物学家称之为“蛋白质家庭”。该PFEMP1蛋白质家族的每个成员在疟疾寄生虫的基因组内编码,但一次只会在感染的红细胞表面上显示一个版本的PFEMP1蛋白。

为了使事物更有趣,单个寄生虫能够切换它们存在于感染的红细胞表面上的PFEMP1版本,以避免通过识别先前使用的蛋白质的免疫系统检测。这允许寄生虫继续进行它们的红细胞感染和后代生产。

除了帮助受感染的红细胞避免消除外,PFEMP1蛋白允许它们与不同的受体蛋白质结合在不同器官的内皮细胞中,例如脑。在发生与内皮细胞的结合时,通过呈现在红细胞表面上的PFEMP1版本。

内皮细胞的电子显微照片,其占据了p. falciparum感染的红细胞。©2021 adams,Y.等。最初发布于j exp med https://doi.org/10.1084/jem.20201266

这些基于PFEMP1的相互作用及其与脑疟疾的关联已经着迷于Jensen和Adams多年。

2015年,他们首先发现了P. falciparum.- 在人脑内皮细胞内培养的红细胞,是一种相当意外的观察,因为疟疾寄生虫迄今为止,仅显示了感染肝细胞的红细胞和肝细胞。然而,新颖的观察由以前目睹同样现象的病理学家支持。

有趣的是,内皮细胞具有消除受损的红细胞和透明身体的血栓的天生能力,因此jensen和adams假设疟疾寄生虫实际上可以用pfemp1蛋白家族的特定成员触发这种机制。随后的实验表明,仅呈现特定PFEMP1版本的感染的红细胞可以结合在这些内皮细胞表面上发现的受体(ICAM-1和EPCR)。先前已经表明,该事件与脑疟疾发作有关。

为了评估血脑屏障是否发生了相同的现象,该团队采用了一种球体模型,该模型是用于研究不同生物条件的多功能平台。在实验室中生长在培养物中的细胞通常只形成一个单细胞层。然而,球形模型的优点是它允许诸如内皮细胞的细胞生长到3D簇中,这是模拟人体外面的血脑屏障的非常优雅的方式。

Spheroid模型验证了先前的观察结果,并为脑感染的途径提供了可能的途径解释。即,它表明,疟疾感染的红细胞,其在其表面上呈现ICAM-1和EPCR结合的PFEMP1蛋白质,由内皮细胞内皮细胞内化。有趣的是,内皮细胞最终开始膨胀并变得更加渗透,也可以进一步向大脑打开门口。作者说,这是否可以与严重疟疾患者观察到的大脑的肿胀直接相关联。

在不久的将来,Jensen和Adams旨在仔细观察受感染的红细胞和内皮细胞之间的相互作用,以提高对脑疟疾的更详细了解,以便为开发更好的疗法和疫苗提供平台,这是非常需要的。

目前,了解疟疾如何使用蛋白质的多功能工具箱,以促进其内皮细胞的吸收,并获得对大脑的进入是沿这种方向的重要第一步。

参考:Yvonne Adams,等。,疟原虫红细胞红细胞膜蛋白1变体诱导细胞溶胀并破坏脑疟疾中的血脑屏障,实验医学杂志(2021)。DOI:10.1084 / jem.20201266