“时间加速的计算显微镜”提供具有强大洞察力的生物学家

经过|4月12日,2021年

一种新的仿真技术加速了建模,以帮助我们更好地了解复杂的分子过程,促进合理的药物设计。

分子动力学模拟可以被认为是“计算显微镜”,其用于在新的和深入的方式中可视化我们细胞中蛋白质和核酸等分子的动态运动。它们的相互作用调节正常的生物学功能,而他们的功能障碍导致疾病。因此,了解这些分子机制在基本生物学和应用医学研究方面都很重要。

建模原子动力学

分子动力学模拟极大地深化了我们对重要的生物过程的理解,包括蛋白质折叠,蛋白质 - 药物结合和蛋白质 - 蛋白质/核酸相互作用,这通常难以在实验中探讨。这里,模拟原子和分子以通过解析经典的牛顿物理来描述它们的运动和动力学,使得可以在“电影框架”的集合中类似地观察到分子中的原子的运动。为了获得准确的预测,这要求每个步骤(时间步骤)必须非常小,通常在Femtosecond(10-15s)。然而,重要的生物过程通常超过毫秒(10-3s)甚至更长的时间尺度。

即使与世界级的超级计算机一样,目前的分子动力学模拟也可能只能到达微秒(10-6s)到毫秒(10-3s)时间尺度。通过常规分子动态模拟出现超过毫秒的较慢和非常相关的生物化学过程,这可能需要花费30年来计算。实际上,虽然需要更强大的计算机,但它仍然是一个“大挑战”。

GAMD将分子模拟再进一步

为了弥合这一大差距,已经开发了一种新的仿真方法来加速分子动力学模拟。这种技术 - 名称为高斯加速的分子动态(GAMD) - 可以加速分子动力学模拟数千千万次。它通过平滑潜在的能量表面并降低能量屏障来起作用。GAMD已经为各种生物分子系统进行了高级模拟研究,从蛋白质到膜,碳水化合物,酶和核酸,这使得GAMD是“GANIUS”,其能够描述以前难以模拟的生物物理过程的描述。

一个突出的应用程序涉及CRISPR-CAS9系统,这是一个领先的基因组编辑工具。

CRISPR-CAS9分子系统(右)和与蛋白质构象过渡相关的自由能曲线(左)

评估CRISPR-CAS9系统的动态和复杂构象过渡一直特别具有挑战性,但理解它们对于了解基因组编辑的机制非常重要。例如,当编辑基因组时,Cas9蛋白质紧密地与DNA和RNA紧密结合,并模拟在该过程中蛋白质和核酸之间的相互作用的复杂相互作用不能使用常规计算方法进行 - 它需要GAMD的加速功率。

微秒GAMD模拟能够描述使CRISPR蛋白结合和加工核酸的构象过渡,具有前所未有的动态细节,即科学家以前无法捕获。令人印象深刻地,GAMD预测了在实验表征之前的活性复合物的结构,这一致并确认了GAMD可靠地捕获生物分子中结构转变的能力。

不仅如此,GAMD还用于调查CRISPR-CAS9中的偏离目标效果的开始,这是系统识别和切割不需要的DNA序列的严重问题,导致基因组编辑中的误差 - 对健康的潜在危险后果或潜在的危险后果正在编辑的生物体或系统的稳定性。GAMD用于描述靶性DNA序列如何结合CAS9蛋白,从而提供这些效果背后的基本机制的信息,使科学家能够修改和优化未来的CRISPR技术以避免这些有害的错误。

在目前Covid-19大流行的背景下,计算机建模有可能识别关键的病毒互动,这些互动可以帮助研究人员比手动药品搜索者更快地开发新药和疫苗。特别是GAMD模拟已被用于设计可能阻断SARS-COV-2病毒的主要蛋白酶的药物候选者,这是对抗Covid-19的重要目标。此外,首次捕获了捕获的选择性配体GAMD(LIGAMD)的最近开发的算法,抑制剂对人血管紧张素转换酶2(ACE2)的结合和解离,受到SARS-COV-2的受体用于进入宿主细胞的病毒进入。这些模拟为否则无法实现的蛋白质的功能机制提供了重要的见解,这将促进对Covid-19和其他重要疾病的治疗治疗的合理药物设计。

前进的一个重要阶梯,超级计算硬件和方法的持续创新可能有助于我们在未来解决越来越具有挑战性的问题,提供了解决分子水平问题的替代方法。

参考:济南王,等。,高斯加速分子动力学:原则和应用,电线计算和分子科学(2021)。DOI:10.1002 / WCM.1521